乳腺と向き合う日々に

ほてり（ホットフラッシュ）

ホットフラッシュ（ほてり）は、乳がんに対する内分泌療法（ET）を受けている患者さんによくみられる症状のひとつです。特に、年齢が若い方、卵巣抑制を受けている方、または治療中に体重が増加した方で多くみられる傾向があります。ホットフラッシュに対するホルモン治療は禁忌とされていますが、薬物療法および非薬物療法のいずれにおいても、ホルモン補充を行わない選択肢は存在します。
北米更年期学会（North American Menopause Society）による推奨は、必ずしも内分泌療法中の乳がんサバイバーに特化したものではありませんが、一般的に広く応用することが可能です。

科学的に効果が証明されている推奨治療法としては、認知行動療法（CBT）、臨床催眠、鍼治療、ヨガ、マインドフルネス、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）／セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、ガバペンチン、プレガバリン、クロニジン、フェゾリネタント、オキシブチニン、星状神経節ブロックなどが挙げられます。

ただし、一般的に用いられる抗うつ薬は、口渇、不眠、性機能障害などの副作用を引き起こす可能性があります。また、これらの抗うつ薬とタモキシフェンの間のCYP2D6を介した相互作用については、現在も議論が続いています。（タモキシフェンはホルモン受容体乳がんの手術後の再発を抑える治療や転移のある方の病勢を抑える治療として用いられます。ただし、タモキシフェンはそのままではほとんど乳がんに対して働かず、体内の肝臓にあるCYP2D6という酵素により、タモキシフェンがより有効な形に変換されることでがんに対する効果を発揮します。このCYP2D6の活性には民族差や個人差があり、特に日本人においては約7割で遺伝的に活性が低く、欧米白人の5割に比べて頻度が高いことが知られています。

薬物療法の中では、ベンラファキシン（商品名　イフェクサー　抗うつ剤です）が最も研究されており、症状を最大60%まで軽減させる効果が報告されています。副作用の増加を避けるためには、徐々に用量を増加させる方法が推奨されます。その他の薬物選択肢には、クロニジン、ガバペンチン、プレガバリン、オキシブチニン、さらには近年注目されているニューロキニン受容体拮抗薬などがあります。

クロニジン（α作動薬）は、ほてりを50%以上軽減することが知られていますが、ベンラファキシンよりも効果は劣るとされています。ガバペンチンはベンラファキシンと同等の効果を示しますが、乳がん患者さんの中では好まれない傾向があるという報告もあります。

オキシブチニン（1日2回、2.5～5mg）は、過活動膀胱の治療薬として承認されている抗コリン薬で、ホットフラッシュの有意な軽減と生活の質の改善に寄与しますが、副作用にも注意が必要です。

フェゾリネタント（1日1回45mg）は、乳がん歴のない更年期症状のある女性を対象とした試験において、ホットフラッシュを約50％軽減する効果が示されました。また、エリンザネタント（1日1回120mg）は、ホットフラッシュの有意な軽減が認められました。、内分泌療法中の乳がんサバイバーにおける有効性が評価されており、初期のデータは良好な結果を示唆しています。

乳がんサバイバーに対する非薬物療法としては、認知行動療法（CBT）に効果があるという明確なエビデンスがあります。そのほか、催眠療法、鍼治療、ヨガ、マインドフルネスにも一定の効果があることが示唆されています。

また、体重増加がホットフラッシュのリスクを高めることが報告されていることから、体重管理は生活の質や心血管イベントのリスク改善の観点からも推奨されます。

加えて、快適さを保ち、症状を和らげるための実用的な対策として、軽い衣服を着る、スプレーボトルや扇風機を手元に置く、辛い食べ物やアルコール、カフェインを避けるなどの工夫も有用とされています（これらについては乳がんサバイバーに特化した研究はありませんが、一般的に勧められる内容です）。

外陰腟症状（Vulvovaginal Symptoms）

女性ホルモンであるエストロゲンは、女性生殖器のさまざまな解剖学的・機能的側面を維持するうえで重要な役割を果たしています。具体的には、粘膜の弾力性の維持、ラクトバチルス（乳酸菌）の増殖促進、子宮頸部および粘膜の水分保持、腟壁のひだ（rugae）の維持、外陰部および腟への十分な血流の確保などが挙げられます。

閉経や、内分泌療法（ET）、または化学療法に伴う卵巣抑制などによるエストロゲン欠乏状態においては、エストロゲンの減少により、腟のかゆみ、刺激感、乾燥感、性交時の痛み（性交痛）といった症状が引き起こされます。これらの症状は、総称して「閉経関連泌尿生殖器症候群（GSM）」と呼ばれます。

GSMは乳がんサバイバーの最大70％に影響するとされており、主に支持的な局所療法（潤滑剤、保湿剤、pHバランスジェルなど）によって管理されます。非ホルモン性の腟用保湿剤の中では、ヒアルロン酸の使用が有望であるという報告があります。

がんサバイバーでは、一般的な閉経と比べて保湿剤の使用頻度がより多くなる傾向があり、週に3～5回程度を目安に、腟内、腟口、外陰部のひだに塗布することが推奨されています。

また、性交痛に対する疼痛緩和として、局所リドカイン溶液の使用が有効であるという**ランダム化比較試験（RCT）**の結果も報告されています。

非ホルモン療法で十分な効果が得られない場合には、リスクとベネフィットを慎重に評価したうえで、腟用エストロゲンの使用が選択肢となることがあります。腟内投与量が低用量（10μg以下）であっても、体内への吸収がわずかにあり血中で検出されますが、これは閉経後の通常のホルモンレベルを下回る範囲にとどまります。重要な点として、腟用エストロゲンの使用が乳がんの再発リスクや乳がん特異的死亡率を増加させるという明確な証拠は幸いに示されていません。

また、腟レーザー治療は、後ろ向きおよび前向きコホート研究において良好な結果を示していますが、適応を明確にするための確定的な試験が進行中です。

さらに、乳がんサバイバーの50～70％が性欲低下を経験するとされます。しかし明確な効果は示されていません。

全体的なエビデンスは、がん関連の性機能障害に対しては、生物学的・心理的・対人関係的・社会文化的要因を総合的に捉える「統合的バイオサイコソーシャル・アプローチ」が必要であることを強く示唆しています。つまり、腟乾燥や性交痛などの局所的な問題にとどまらず、婦人科的評価、骨盤理学療法（必要な場合）、心理カウンセリングなどを含む包括的な支援が求められます。

このような状況において、認知行動療法（CBT）が有用であるというエビデンスも示されています。

要約

早期発見のための努力、およびホルモン治療、抗がん剤治療、放射線治療などの集学的治療戦略の進展により、早期乳がんの10年生存率は80％を超えるまでに改善しています。しかしながら、乳がんサバイバー（乳がんの治療をうけ、回復され、”生き残られた”方＝BCS）は、がんおよびその治療の直接的な結果として、たとえば全摘後に受けるボディイメージの損失、痛みなど身体的、あるいは更年期障害伴う抑うつなどの心理的、そして治療に伴ってかかる費用や、就労の問題などの社会的な課題を継続的に経験することがほとんどです。こうした負担に対処するには、積極的で効率的な医師以外の看護師やケースワーカーなどさまざまなチームベースのアプローチによるサバイバーシップケアが必要です。

BCS の複雑なニーズに対する認識は高まっているものの、症状負担・支援ニーズ・実際のケア提供との間には依然としてギャップが存在します。将来的にはこのギャップは、サバイバーシップケアモデルの革新と最適化によって解決されていかなければなりません。

本稿では、BCS が術後の観察期間中に経験する、全身療法および局所療法に起因する最も一般的な症状や懸念事項を概説し、それらに対するエビデンスに基づいた管理戦略を提示します。
さらに、サバイバーシップケアの質、効率、アクセス性、患者中心性を高める有望な手段として、テクノロジーの役割も検討します。

効率的で積極的な症状管理とデジタルヘルスツールや革新的なケアアプローチを統合することで、医療システムはBCSをより適切に支援し、その長期的な健康転帰および生活の質の向上に寄与することが期待されます。

最初に

現在、世界中で約5,350万人ががんと診断された後に生存されており、年間で約2,000万件の新たながん診断がなされています。乳がんに関しては、全世界で800万例が生存中であり、年間200万件を超える新規診断があるります。今後、これらの数字はさらに増加する見込みです。（つまり乳がんサバイバーは全世界で８００万人おられるわけです。）

こうしたがん患者は、さまざまな未充足のニーズ（求めて得られないもの）を抱えています。データによれば、治療後1年以内には、多くのがんサバイバーが平均して5つの未充足ニーズを報告しており、中には最大36のニーズを訴える人もおられます。診断から5年後でも、患者さんの約3分の1が、1つ以上の未充足ニーズを抱えており、こうしたニーズは時間が経過しても継続することが示唆されています。

報告されている代表的な未充足ニーズには、情報的ニーズ（93％）、副作用に関連する身体的ニーズ（89％）、心理社会的ニーズ（89％）、および精神的ニーズ（51％）が含まれます。

乳がんサバイバーに特有のニーズは、身体的・心理的・社会的・家族的・経済的負担など、多岐にわたる課題や症状と結びついていることが多い（下記Table 1参照）とされます。これらの多くはがんおよびその治療に直接原因があるのですが、医師に過小評価されがちであり、より高い認識と積極的な症状管理の必要性があります。

現代のがん医療の主要な目標は、治療に伴う副作用を適切にコントロールし、がん発症前と同等の生活の質を取り戻すことにあります（図1）。
本稿では、局所療法および全身療法の双方に関連してよくみられる長期的な副作用のいくつかを取り上げ、それらを軽減するための方策を論じていきます。さらに、身体的・心理社会的課題への対処、健康行動の促進、二次悪性腫瘍の予防、併存症の管理など、乳がんサバイバー（BCS）の変化するニーズにより的確に応えるため、サバイバーシップケアを変革し得る新たなテクノロジーの活用についても検討します。

今回は　概論でした。次回に具体的な”後遺症”とその対策などの項目に触れていきます。

術前化学治療を受けられた１４万人のデータから

この研究では全米がんデータベース（National Cancer Database）を検索して、2010年から2018年の間に術前化学治療を受けた患者140,605人を特定、抽出しました。

臨床病期、つまり術前化学治療の前に決定されたステージと、化学治療後、手術まで施行されて病理診断が下りた、いわば最終診断におけるステージの比較に基づいて、3つの奏効カテゴリー、全く効いていない（無奏効）、一部効いている（部分奏効）、完全にがんが消失した（完全奏効（pCR））と分類しています。

このカテゴリーについて、臨床病期、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、などを含めて、統計学的に検討をしています。そしてこれらを加味して新たにステージを決定したならば、この奏効カテゴリーごとに予後はどうなると予想されるのか、を検討し、新たなステージングの意義を検証しています。

下にその結果の一部を示します。
大変細かい表になってしまって申し訳ありません。これ以外の部分はぜひ本文を参考にしていただければ幸いです（Novel Postneoadjuvant Prognostic Breast Cancer Staging System)

ここではそのすべてを抜き出すことがほぼ不可能でしたので、Stage IIIA、リンパ節転移を伴っておられる乳がんのステージでは最も多いステージになると思います。がんの大きさが２〜５cmと大きくなって発見され、腋窩（腋の下）のリンパ節にしっかりした転移が認められた方がこのステージに分類されます。
ほぼ全ての患者さんで抗がん剤が考慮される進行したステージになります。

このStage IIIAとされた患者さんに術前化学治療を施行し、その効果を、効果なし、一部効果あり、完全消失の三つに分類しました。それを横軸にとっています。

縦軸の見方は　組織学的グレード（１、２、３に分類され、数値が大きいと悪性度が高いとされます）でまず分類し、その後HER2が陽性だったか陰性だったのか、そしてER（ホルモンレセプター）の陽性陰性、PgRレセプターの陽性陰性と分かれていきます。

Grade 3、つまり組織学的に悪性度が高いのですが、そうであればあるほど逆に抗がん剤はよく効きます。驚きますが、Grade 3であった方に抗がん剤を投与し、消失してしまった方では全てStage IA相当にまで予後は改善していることがわかります。
たとえStage IIIAの悪性度のたかい乳がんであっても、抗がん剤がよく効きさえすれば、もともとStage IAの早期がんであった方と予後に差はありません。そして逆に抗がん剤の効果が得られなかった方では逆にIIIAからIIIB、Cとステージが上昇してしまっています。

誤解しないで欲しいのですが、これは抗がん剤をしている間に進行した、ということではなく、そういう方ではIIIAであっても、IIIB、Cの方と同じ程度にしか生存できなかった、という意味になります。

逆に　Stage Iで発見されているにも関わらず、術前に投与された抗がん剤に反応が悪かった患者さんではStage IIA IIBと考えなければならない、ということも提示されています。

臨床に携わっている専門医にとっては、すでに感覚的にわかっていることはあります。しかしこうして数値になって現れると、しっかり裏付けを得られたわけですから、今後は患者さんにそれをきちんと伝えていかなければならないと感じます。

米国のほぼ全ての術前化学治療の症例の統計データなので、これが現状における事実ということになるのでしょう。参考にしたいと思います。

これらの患者さんは、術前化学治療の前にがんが存在した部位にマーカー（チタン製の体に害のないクリップ）を打ち込んでいます。それによって画像上はがんは消えていたとしても、以前確実にそこにがんが存在していた部位はわかります。

そして手術の前にその腫瘍があった部位の生検（マーカーを配置した腫瘍床のマーカー誘導定位多芯針生検）を受けています。

本研究ではそれらの患者さんの手術は省略されず、乳房の切除術を受けています。そのことで腫瘍があった部位は生検を受けた部位を含む形で完全に切除され、そしてその後に病理検査をして、本当にがんが消えていたか、詳細に検査をされています。

その結果ですが、生検でがんは消えている、と判断され、手術をして本当にがんが消えていた確率は78％（95% CI、67.9%-86.6%）でした。

生検でがんは消えている、と判断され、手術をして本当にがんが消えていた確率（以降NPVとします）はせめて９０％はなければならない、と彼らは考えていました。結果が事前に規定された９０％に達しなかったことを踏まえ、「この試験で適用された三様式画像診断（マンモグラフィー、超音波、ダイナミック造影MRI）と腫瘍床生検の組み合わせは、術前化学療法後の手術の省略を正当化するものではない」と結論付けています。

本研究ではすべての乳がんのサブタイプが含まれていました。31.7%がトリプルネガティブ乳がん（TNBC）、20.8%がホルモン受容体陽性/HER2陰性疾患、45.5%がHER2陽性疾患でした。

TNBCは75%、HR陽性/HER2陰性疾患では46.2%、HER2陽性疾患の場合90％でした。
したがってHER2 enrichタイプと呼ばれるホルモン受容体陰性、HER2陽性の患者さんでは画像上がんが消えており、生検においてがんが消えているならば手術を省略できる可能性があります。

ただ１０１名を細かく分けて検討したのでは数が少なくなってしまうのでとても言い切れるだけのデータ数には到達していません。

バシーク先生らは、１０１名の対象患者さんの画像を取り寄せて、検討が可能であった全画像ファイルの検査結果が入手可能な９６人の患者さんのデータを、自分たちの研究担当放射線科医によって再検討しなおしました。
その９６名の内、今回の研究において、”画像上がんが消えている”という判断基準を満たしたのは６２名しかいませんした。そしてこれらの６２人の患者におけるNPVは86.8%でした。それでもやはり90％には届きませんでした。

バシーク先生らは、「標準的な画像診断や治験前教育に頼ることはできず、病理学的完全奏効を示す可能性が最も高い患者を特定するために、アルゴリズム的アプローチを用いた画像診断の中央レビューを検討する必要がある」と記しています。つまり今まで確立された画像診断に頼っていては、そもそもその診断の段階で消えてもいないがんを消えている、と診断してしまう可能性がある、ということです。

加えて　「もし手術を省略することを選択するにしても、その臨床試験を組む際にはサブタイプ（ホルモン受容体の陽性陰性、HER2の陽性陰性を組み入れて考える必要もあるでしょう。」と付け加えました。

今回の内容ですが、「NPVが７８％だったということは、２２％ではがんが消えていないのに、消えていると判断を誤り可能性がある、ということを意味します」と書きました。

このことは別の見方をするともっと恐ろしい意味を含んでいます。
今回の研究で対象になった患者さんにはもともとがんが存在していました。放射線科のDrももちろん知っています。そしてそれに抗ガン剤を施行して、画像上診断のプロが見て、そのがんが存在していた部位にはがんはもうない、がんはもう見えない、と判断したわけです。そしてそれでも切除して顕微鏡で調べてみれば２２％でがんは存在していた、ということです。

では通常の乳がん検診、がんがあるかどうかわかっていない、そしてほとんどの人にはがんはない、そんな女性を１００　２００と見ていく中で、がんはない、と診断したとして、ほぼ確実に２２％、いやそれ以上の確率でがんは実は存在している可能性が高い。しかもこの研究では、マンモグラフィ、乳腺超音波、そしてMRIまで併用しています。通常の検診がマンモグラフィのみ、それも２年おきであることを考えれば、乳がんの検診がマンモグラフィのみに依存してしまうことがいかに危険かわかると思います。

だから３つの検査をすべてうけろ、と言いたいのではありません。乳がんの早期発見には自己チェックは最低限のものとして絶対必要です。マンモグラフィ健診だけに頼ってしまうのは危険です。そのことを改めて認識させてくれる研究結果でした。

結果ですが、手を冷却する、圧迫する、そのどちらにおいても、グレード2以上のCIPNの発生率が有意に減少しました。

手冷却群では、治療群でグレード2以上のCIPNが認められた患者は15名（29%）であったのに対し、対照群では26名（50%）でした（P = .022、効果サイズ = 21.15%、95%信頼区間[CI] = 5.98%～35.55%）。

手圧迫群では、治療群でグレード2以上のCIPNが認められた患者は12名（24%）であったのに対し、対照群では19名（38%）でした（P = .008、効果サイズ = 14.29%、95%信頼区間[CI] = 2.02%～27.24%）。 

たとえばゴム手袋をするだけで予防ができるなら、非常に簡単です。
冷却もそんなに難しくありません。指先フローズングローブで調べていただければ安価でう販売されているものが見つかります。ゴム手袋をした上からして、圧迫したうえで冷却することでさらに効果が上がる可能性もありそうです。
簡単にできることなので、ぜひ実施していただきたい、と思います。

この論文は今年の3月に発表されています。私が存知している限りでも、わが国でタキサン系薬剤を投与している施設の多くが、すでにこの工夫を採用し、実施が始まっているようです。皆さんが心配する必要はなく、もしその話が出なかったら、でいいと思います。

実際にうけた患者さんもおられるのですが、この処置は結構つらいと聞いています。氷をじっと触っているのはつらいですものね。圧迫か、冷却か、両方するか、医師と相談して施行する必要がありそうです。

SLNBの省略（実際のガイドライン）

今回更新された臨床における実践ガイドラインでは、

閉経後、50歳以上、術前の腋窩超音波検査でグレード1～2、腫瘍サイズが2cm以下、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、これらを満たす乳がんと診断され、乳房温存療法を受ける特定の患者に対して、術者はSLNBを省略することが推奨されています。

この推奨は、SOUND および INSEMA という 2 つの臨床試験の結果に基づいています。
第III相 SOUND 試験では、術前の腋窩超音波検査で陰性の所見が得られた早期乳がん患者において、腋窩手術を省略してしまっても、 SLNBを施行することに対して非劣性であるかどうかを比較しました。5 年遠隔無病生存率は 2 つのグループで同程度でした。
第III相 INSEMA 試験では、乳房温存手術を受ける予定の臨床的にリンパ節陰性の ≤ 5 cm 浸潤性乳がん患者において、腋窩手術の省略が SLNB に対して非劣性であるかどうかを評価しました。生存率の評価において腋窩手術の省略が SLNB に対して非劣性であることが示されました。

実践における問題点

「SLNBの省略は乳がんの局所治療分野（手術や放射線治療）における大きな変化であり、他の多くの大きな変化と同様に、これらの知見を実践するにはある程度の意図的な努力が必要になると予想しています」と、ブリガム・アンド・ウィメンズ病院、ダナ・ファーバーがん研究所のKo Un Park医師（ガイドライン共同議長）は述べています。
「なぜなら、SLNBの情報がなくなってしまえば、それに基づいて構築されてきた放射線腫瘍医と腫瘍内科医が、その後の放射線治療および全身療法の計画を行う上で、何を基準に決定すればいいか、現状ではわからなくなってしまう可能性があるからです。」

ただ今回の改正では、SLNBが省略されても、臨床医は今まで通りに放射線療法を施行し、腋窩のリンパ節転移がないとしても必要である全身療法があるならば、それを推奨することを変更すべきではないと述べています。
このガイドラインを定めた専門家チームは、この改正に、SLNBの省略が放射線療法や全身療法の決定にどのような影響を与えるかについての追加情報を含めました。この情報は、多職種チームが手術前に微妙な状況を検討できるようにするために作成されました。パーク医師によると、SLNB 省略のもう一つの難しい点は、SOUND と INSEMA の初期検査に腋窩超音波検査が含まれていたことです。これは普遍的な方法ではありません。これはまた、実務上の課題も提起しています。診察では脇の下に何も疑わしい兆候が見られなかったのに、超音波検査で何かが見つかった場合どうすればいいか、実はまだわかっていないのです。転移ありとしてしまっていいか、まだ決まっていません。超音波検査でリンパ節転移が検出された場合はどうすればよいのでしょうか？臨床試験データはまだありません。

改訂版におけるその他の重要な推奨事項には、診断時に臨床的にリンパ節陰性であり、5cm以下の浸潤性乳がん患者さんが、乳房切除術を受け、センチネルリンパ節が1～2個陽性であっても、乳房切除後に局所リンパ節照射を受けていれば、追加で腋窩リンパ節郭清をする必要はない、とします。
この推奨事項は、腋窩リンパ節郭清を受けた患者の5年生存率に改善が見られなかったSENOMAC試験のデータによって裏付けられています。

トーレス医師とパーク医師はともに、SLNB と 腋窩リンパ節郭清の施行または省略に関する推奨事項は今後数年間にわたって進化し、変化を続ける可能性が高いことを認めました。「今後、より多くの研究で、SLNBを省略できる患者層がさらに広がると予想しています。画像診断技術が向上すれば、リンパ節ががんに侵されているかどうかをより確実に判断できるようになり、SLNBを行う必要性は減っていくと考えています。」

さて　この中間期がんですが、検診で発見される乳がんよりも予後が悪いことが明らかになっています。

高濃度乳腺に発生する乳がんは、中間期がんとなりやすいことはすでに述べました。
高濃度乳腺は出産経験のない方によく見られ、また２０代、３０代の若年者のほとんどが高濃度乳腺です。そうしたことを踏まえれば、中間期がんの予後が不良であることが多いことは理解ができます。

最新のJAMA Oncology に掲載された研究によると、何十年にもわたって年齢に基づいたマンモグラフィー検査が行われてきたにもかかわらず、スウェーデンの女性で発見された乳がんの３０％ が、驚くべきことに予定された検診の間に発見されていないことがわかっています。
これらの中間期がんを早期に発見するために、その女性個人ごとに個別化されたリスクに基づく検診戦略へ移行するべきではないか、という考え方が出てきています。

中間期がんは、定期検診と定期検診の間隙をぬって発見され、診断される乳がんです。マンモグラフィー検診は、乳がんを早期に発見し、死亡率を確実に低下させます。しかし定期検診で乳がんが発見されたとしても、乳がんの自然史を考えればたとえば２年前の検診の際には乳がんがまったく存在しなかったということは考えられず、残念ながらその前回、前々回の検診では多くの乳がんを見逃していたことは確実です。

高濃度乳腺、不均一高濃度乳腺と呼ばれる密度が高い乳房は、それだけで乳がんのリスクを高め、腫瘍を見えにくくしてマンモグラムの読影を複雑にするため、マンモグラフィーによる検診の精度を下げてしまいます。中間期がんの発生率についていまだ十分に調査されたとは言えませんが、画像技術、放射線科医の解釈、乳房密度などの患者固有の特性などの要因により、存在している乳がんがマンモグラフィ検診で検出されないことは実は珍しくはないのです。

先にも述べましたが、中間期がんは現状の医療レベルでは避けられません。しかしたとえば乳房密度がマンモグラフィに与える影響について、患者さんも医療提供者事態も理解が不足していることにより、中間期がんが発生するたび、検診への不信と、2 年ごとのスクリーニングの有効性についての疑問が生じてしまっています。

1989年から2020年の間にストックホルムのマンモグラフィ検診を受けたスウェーデン生まれの女性を対象に、人口ベースのコホート研究が実施されました。これらの40歳から74歳の女性は、18か月から24か月ごとにマンモグラフィ検診を受けていました。この研究では、中間期がんとしての乳がんと、検診で発見された乳がんを調査し、次にすべての乳がん症例を分析してリスク要因の推定しました。

この研究結果から、29,049 人の女性 (5.5%) が乳がんと診断され、そのうち 10,631 人 (2%) がスクリーニングで発見されたがん、4,369 人 (0.8%) が中間期がんとして診断されました。

中間期がんは、浸潤性、腫瘍が大きい、リンパ節転移がある、組織学的な異型度が高い、Ki-67 増殖指数が高いなどの傾向が見られ、エストロゲン受容体 (ER) 陰性、プロゲステロン受容体陰性、HER2陽性である割合も高いという結果でした。

乳がんと診断された患者さんの約 30% が中間期がんとして発症しました。この割合は患者の年齢が上がるにつれて減少していました。
中間期がんとして発見されるリスクが高い方は、初産年齢が高い、教育水準が高い、ホルモン補充療法 (HRT)を受けている、マンモグラフィが高濃度である、ことが関与していることがわかりました。

肥満とそれに関連する疾患は、検診で発見される乳がんのリスクを高めますが、中間期がんのリスクは低下していました。マンモグラフィの高濃度は、中間期がんのリスクを高めるのみならず、検診で発見されるがんなど、全ての乳がんのリスクと関連していました。

家族に乳がんの既往歴がある場合、中間期がんのリスクは 1.85 倍 (95% CI、1.72-1.99) 増加します。具体的には、中間期がんの家族歴があると HR は 2.92 倍(95% CI、2.39-3.55) に上昇し、スクリーニングでがんが発見された家族歴があると 1.70倍 (95% CI、1.44-2.01) に上昇します。
遺伝性乳がん卵巣がん 症候群(HBOC) の家族歴があると、中間期がんのリスクが大幅に増加します。
さらに、卵巣がん、大腸がん、前立腺がん、黒色腫、精巣がんの家族歴も、中間期がんのリスクを高めます。

中間期がんを発症した女性は、検診でがんが発見された女性と比較して、エストロゲンホルモンレセプター（ER）陰性がんを発症する確率が高く (22% 対 11%)、ER 陰性乳がんの家族歴があると、ER 陰性の中間期がんを発症するリスクが 3 倍になりました。

過去 30 年間、スウェーデンは中間期がんの割合を減らすことができず、研究者らは今回の検討により、中間期がんをより効果的に標的とできるリスク要因を特定しました。具体的には、乳腺密度が高く、ホルモン補充療法を受けている女性は中間期がんの見逃しが多く、その発生を減らすにはたとえば乳腺USを併用する、MRIを併用するなど、今までのマンモグラフィ検診だけにはとどまらない、検診感度の向上が必要でした。