乳腺と向き合う日々に

これを解決する一つの考えは、

反対側の乳腺に発生した乳がんは、どれくらい間隔があいていようと、どれほど元のがんと異なっていようと、場所がどれほど離れていても、全て最初のがんからの”転移”である、とする考え方です。

そうであるならば、反対側の乳がんが発生した女性は、転移が発生したのだから、予後は悪い。そして多くの場合、その転移は乳腺だけにとどまらず、肺、肝臓、骨にも検査で捕まらないような小さな転移が同時に存在することの表れであるので、たとえその反対側の乳腺を、手術の時に同時に切除していたとしても予後は変わらない。つまり乳房の予防切除には意味がないことを説明できます。

このことは乳がんで温存切除後に、同側乳房での再発が起こった場合には予後が不良であることもうまく説明できます。新しいがんではなく、元のがんからの転移である。

しかし今回のことと同様に、乳房温存切除と乳房全摘除では生存率に差がありません。それは皆さんもよくご存じです。これが説明できなくなります。今回のことの理由と状況が似ているかもしれないということです。

基本的に乳房をすべて切除したからと言って転移再発のリスクは下がらないとされています。温存後の残った乳腺にがんが再発してきた場合、これは最初の腫瘍が非常に悪性度が高いこと、つまり転移をきたしやすいものであったことの兆候である可能性があります。温存後の乳腺にがんが再発することは、”取り残し”を意味するだけではなく、そのがんはたちが悪く、最初から全身的に何かが起こっているというシグナルとなっている、だから肺、肝臓、脳、骨も影響を受けている可能性があります。だから乳房を全摘しても温存しても結局として生命予後に影響はでないと考えられます。

これとよく似た考え方で、反対側の乳がんも、もともとの側の乳がんからの転移であるならば、同じ理屈で予後が変わらないことが説明できてしまうのです。

ただこの考え方は少し無理があります。

2007年のスウェーデンの研究では、最初の乳がん診断から5年以内にもう一方の乳房にがんを発症した女性は死亡する確率が高かったが、最初の診断から10年以上経って対側乳がんを発症した女性はそうではなかったと報告されています。先の考え方が正しいなら、短い期間に対側に発生した乳がんは、最初のがんからの転移、10年以上たってからの場合は全く新しいがん、という考え方になります。それはそれで納得ですが、一部の対側乳がんは、転移ではなく、新しい乳がんだ、ということになります。
反対側の乳腺を切除してしまえば、少なくとも新しいがんは予防できるのですから、やはり予防切除は有効でなければなりません。しかし予防切除の死亡率に与える影響は証明されていません。矛盾します。

もう一つの考え方は、がんは発生すればすべて全身病である、という考え方に基づきます。

つまり最初のがんが発生したら、治癒したように見えても転移は起こっていて、しかし何らかの理由でおとなしくしている。そして反対側の腫瘍の出現が、最初のがんから体中に散らばった悪性細胞を揺り起こし、より攻撃的な行動を引き起こす、という考え方です。最初のがんが治療された後、目に見えず、検査で捕まらない、早期の遠隔転移細胞は休眠状態にあります。そこに留まっています。何も起こらなければ、転移としてあらわれてくる可能性は低い。しかし、反対側の乳房に、あるいは温存で残された乳房にでも、2番目の腫瘍が発生し、その腫瘍が体中に自身の細胞を拡散した場合、最初のがんから転移して眠っていた転移の形成が加速される可能性がある、と考えられます。

しかしこの考え方もおかしい。だって２番目のがんは対側乳腺を切除してしまえば予防できている。２番目のがんからの刺激も起こらなくなるのだから、最初のがんからの見えない転移を刺激して呼び起こすことも予防できるはず。だったら生命予後は改善されるはずです。

今回の結果は、偉い先生方が考えても、うまく説明できる理論がないようです。
仮説すらない状況ですから、この矛盾を解決するための実験、研究も現状行いようがありません。
この矛盾をうまく説明できる理屈を考え付けば、別に何の医学知識がなくても、考え方だけでも論文で発表できるはず。それが誰からも納得できる、このおかしながんの”振る舞い”を説明できるものであったなら、大変なインパクトがあると思います。眠れない夜にどうですか？

乳がんになったら両方の乳腺を切除してしまわれる方がおられることを、驚かれる方もいると思います。しかし片側だけ残してもかえって整容性が悪く、服装も気を使うとのことで、その後に対側に乳がんが発生する不安から、両方とも切除される方は米国では意外におられるのです。

ただこの研究結果、大変不思議な結果になっています。

というのも、対側に発生する乳がんは、それはそれでそこから転移する可能性のある新たな原発腫瘍であると一般的に考えられています。私も考えていました。
予防的に対側の乳房を切除すれば、もちろん対側に乳がんが発生する頻度は下がります。
しかしそのことによってその患者さんが乳がんによって死亡する確率が変わらなかったのです。

意味が分かりませんよね。
これは大変奇妙なことです。対側乳がん後の死亡率増加が、全く独立した新しい乳がんからの転移によるものであるならば、両側乳房切除術が有益でなければなりません。

研究者らは米国の登録データベースを使用して、2000年から2019年の間にステージ0からIIIの片側浸潤性乳がん（n = 564,062、85.3%）または乳管内癌（n = 97,208、14.7%）と診断された661,270人の患者（平均年齢= 58.7歳）を特定しました。
この集団のほぼ4分の3は最初に乳房温存手術を受け、残りの患者は片側（23.4%）または両側（6.0%）乳房切除術を受けました。
両側乳房切除術を受けた人の合計90.7%をマッチングさせ、同じサイズの3つの外科コホート（コホートとは同じ時期に同じ出来事を経験した人たちのグループという意味になります。実際の数 = 36,028）を確立することに成功しました。

この３つのコホート、つまり片方の乳腺に浸潤癌が発生し、温存手術を受けた方、全摘を受けた方、そして両方とも乳房を切除された方の３つのグループは、対側乳がんの発生、および乳がんによる死亡率について20年間追跡調査されました。データ分析は2023年10月から2024年2月の間に実施されました。 

◆対側乳がんリスク

20年間の追跡期間中、乳房部分切除術、片側乳房切除術、両側乳房切除術を受けた患者で、それぞれ合計766例（コホートの2.1%）、728例（2.0%）、97例（0.3%）の対側乳がんが記録されました。
最初の原発腫瘍から対側乳がん発症までの経過期間の中央値は5.0年（範囲=2.3～8.6年）でした。

乳房部分切除群と片側乳房切除群を合わせた対側乳がんの年間リスクは0.3%、20年リスクは6.9%（95%信頼区間[CI] = 6.1%～7.9%）と報告しました。もちろん両側切除を受けられた方では対側乳癌はほぼ発生しません。

◆乳がんによる死亡率

15年時点で、乳房部分切除群と片側乳房切除群を合わせた乳がんの累積死亡率は、対側病変を発症した患者では32.1%、発症しなかった患者では14.5%でした。

対側病変を時間依存共変量として使用すると、乳がんによる死亡のハザード比は4.00（95% CI = 3.52～4.54）でした。これはもし乳がん術後、対側の乳がんをもし発症してしまうと、その後、乳がんによって死亡する確率が４倍になる、ということです。もちろんそれは元の乳がんからの転移、新しい乳がんからの転移、その両方によります。

乳房部分切除、片側乳房切除、両側乳房切除を受けた患者のうち、それぞれ合計3,077人（8.5%）、3,269人（9.1%）、3,062人（8.5%）が乳がん関連死を経験しました。乳がんによる20年間の累積死亡率は、乳房部分切除術後では16.3%、片側乳房切除術後では16.7%、両側乳房切除術後では16.7%でした。つまりこの３つのコホートで、対側乳癌の発生率には差があるにもかかわらず、結局として死亡する確率には全く差がなったのです。

「これらのデータに基づくと、乳がんの女性 1,000 人中 69 人が診断後 20 年以内に対側がんを発症すると予測されます」と研究者らは結論付けています。「対側乳がんを発症した後、研究対象者における死亡率は、対側がん発症時から追跡調査終了時まで 4 倍に増加しました。しかし、片側乳がんに対して両側乳房切除術を受けた患者は、片側手術を受けた患者と同等の死亡率でした。」

これは大変奇妙な現象です。なぜこんなことになるのでしょうか。

結果が上記になります。上の段の見方は、「これからの5年間で貴方が乳がんを罹患するリスク」です。貴方と同じ年齢の女性の平均は1.1％、しかし貴方自身は5.3％もあります。
人生全体で見たときのリスクが下段です。貴方と同じ年齢の女性の平均は10.9％、しかし貴方自身は42％もあります。

貴方は　□　平均よりも乳がんに罹患するリスクの高い方　になります。

同じようにして計算すれば、平均の方、平均より低い方、に分類されることになります。
そして米国予防サービスタスクフォースの推奨、40歳から隔年のマンモグラフィの施行、は平均か、それ以下のリスクとされた方への推奨となります。リスクの高い方へは、別の考え方をする必要があるのです。

またこれも以前に述べましたが、マンモグラフィ検査で、「高濃度乳腺である」と診断された方、75歳以上の方に関しては、この米国予防サービスタスクフォースの推奨は当てはまらない、とされています。

そう考えると、この40歳から74歳まで隔年でのマンモグラフィ検査、の推奨の対象に当てはまる方は意外と少ない、ということになりそうです。

しかしそれでも今回の推奨を読み込み、検診に関する知識が深まると、40代の女性の多くがマンモグラフィ検査を控える傾向にある、のです。

米国での全国オンライン調査によると、マンモグラフィ検査のメリットとデメリットに関する情報の提供を行うマンモグラフィ検査の意思決定支援ツールにより、平均リスクしかない40代女性では、マンモグラフィ検査を延期したいと考える方の割合は増加しました。実際には意思決定支援ツールを見る前は、39歳から49歳の女性の27%が検査を延期したいと考えていましたが、ツールで学習した後には38.5%に上昇しました。
また、調査では、意思決定支援ツールを見た後、現在の年齢でマンモグラフィ検査を受けることを望む女性が事前には67.6％であったのに、それが57.2%まで減少した。さらに開始を50歳まで待つことを望む女性が増えた（8.5％が18%に増えた）ことも明らかになりました。

どのような情報が彼女たちの見解を変えたのでしょう。
調査対象となった女性の37.4%が、意思決定支援ツール内の、過剰診断に関する情報に「驚いた」と答え、28.1%が医師から言われたことと違っていたと報告しています。

やはりこのツールで提供される、マンモグラフィ検診の”害”についての情報がこの傾向を生み出していることがわかります。過剰診断による害とは、貴方が乳がんでもないのに乳がんの疑いがあるとされる、あるいは乳がんがあるのに、ないとされることを含みます。それによって不必要な治療を受けるデメリットも含みます。意思決定支援ツールでは、過剰診断リスクがスクリーニングでがんとして発見された異常全体の割合（12～22%）として提示されています。これではその”害”に直面する頻度が、非常に高いように感じます。

しかし実際医は　絶対数、つまり検診を受けられた方全体でみれば、1,000人あたり1～3件に過ぎず、そうして提示された場合よりもリスクが高いと認識される可能性があると思われます。

今回の改正では、検診の対象範囲（年齢）が拡大されましたが、同時に情報提供によって、受診を自分から控える人が増えるという皮肉な結果につながっているようです。これでは本末転倒のように思います。

たとえば抗がん剤、それこそ目薬であっても、薬には必ず副作用があります。しかし薬は副作用のために使用するのではありません。効果のために使用するのです。効果が十分に伝わっていないのに、副作用の説明ばかりしてしまえば誰だって使用をためらいます。

隔年を毎年にすれば害、貴方が乳がんでもないのに乳がんの疑いがあるとされる、あるいは乳がんがあるのに、ないとされることを含みます。それによって不必要な治療を受ける、そういう機会が10％増えます。しかし隔年を毎年にすれば、乳がんによる死亡率が10％下がります。
そもそもこの数値を比べていることがナンセンスです。
白菜を市場に運びたい、でもあと1㎏が載せられない。ここで捨てるしかなくなる。
だから今馬車に乗せている金塊1㎏を捨てて行こう、みたいに聞こえます。

どちらにしても、主治医としっかり話し合って、自分なりの乳がん検診の在り方をしっかり把握して、受けていかれるようにしていただきたいものです。

薬剤ごとの認知症への影響も、人種によって異なるようです。

65～74 歳の黒人女性の場合、アロマターゼ阻害剤の使用は、SERM（タモキシフェンなど）（HR 0.80、95% CI 0.57～1.11）よりもわずかに強い関連性を示しました（HR 0.73、95% CI 0.59～0.91）が、SERMに関する知見は有意ではなかった。

65～74 歳の白人女性では、SERMによりリスクが有意に減少しました（HR 0.81、95% CI 0.70～0.94）。

多くの乳がんはホルモン受容体陽性で、エストロゲン（女性ホルモン）ががん細胞の増殖に及ぼす影響を阻止するためにホルモン療法で治療されています。ホルモン療法は乳がんの生存率を高める可能性があるが、認知機能の低下との関連も報告されていると、カイ氏と共著者らは指摘しました。過去の研究では、ホルモン療法との関連はないという反対の結果もあり、逆にホン論文のようにホルモン療法による予防効果があるとするもの、または認知症リスクの増加が示されたなど、一定した結果は出ていませんでした。

話はそう単純ではないようです。
Chai氏らは、がん登録データとメディケア請求を組み合わせた監視、疫学、SEERとメディケアの連携データベースを使用して、2007年から2009年の間に新たに乳がんと診断された65歳以上の女性を特定してかいせきしました。認知症の既往歴がある患者や、乳がんの診断前にホルモン調節療法を受けていた患者は除外しています。彼らは、がん治療のためにホルモン療法を受けた女性と受けなかった女性を比較し、乳がんの診断から2019年末まで最低10年間追跡調査しました。ホルモン療法を受けているかどうか、の定義に関しては乳がんの初回診断から3年以内に、タモキシフェンなどのSERM、アロマターゼ阻害剤、ゾラデックスなどの選択的エストロゲン受容体分解薬など、少なくとも1種類のホルモン調節薬の投与を開始したことと定義しました。合計で 18,808 人の女性がこの研究に含まれ、そのうち 65.7% がホルモン療法を受けていました。最も一般的な年齢層は 75 ～ 79 歳で、女性の 80% 以上が白人、約 7% が黒人でした。ほとんどの女性 (76.1%) がアロマターゼ阻害剤によるホルモン療法を開始していました。

例えば毎年歯科受診をしている方は、受診していない方よりも齲歯は少ない。

学校以外に塾に通う子は通っていない子より成績がいい傾向がある。

ただそれは歯科医が何かしたからよりも、そういう人の方が、日常での意識が高く、しっかり気を付けて歯磨きをするからではないのでしょうか？年１回の歯科医の処置よりもその方が大きいのではないか。

塾も、週に１－２時間受けている講義で何を習っているかよりも、そういう意識がある子の方が普段から勉強する傾向が高いから成績が良くなるのではないでしょうか。

 隔年のマンモグラフィ検診で、乳がんを全例確実に早期で発見できるから乳がん死の抑制効果が出ているのではない。検診を受けておられる方は、普段から乳腺に気を付けて自己検診をしており、気になったらすぐに施設を受診する心構えができているから、乳がん死が抑制できているのではないか。

ちなみに検診を定期的に受けておられる方が、それでも検診ではなく、ご自分で腫瘤に気づいて乳がんを発見してしまう場合、これを中間期乳がんと言います。

Orsiniらの研究によれば、定期的に検診を受けている方で、検診と検診との中間期に自覚症状で発見される乳がん症例は全発見症例の28.9％にのぼり、その腫瘍の平均サイズは18ｍｍでした。
Orsini L, Czene K, Humphreys K: Random effects models of tumour growth for investigating interval breast cancer. Statistics in Medicine 2024.

逆に定期検診を受けないから乳がん死に至るのではなく、定期検診を受けない方は、乳腺に関心がないから進行するまで乳がんを放置していて死に至るのではないか。

私が経験した過去3年以内に検診歴のない自己発見乳がん症例1541例における腫瘍サイズは触診では24.0mm、病理切片上では23.4mmでした。同じ自分で触って乳がんを発見したとしても、検診を定期的に受けられている方ではサイズを小さく見つける傾向があります。検診を受けられない方は進行して見つかる、それは常識ともいえるがそれは検診が直接的に影響しているだけではないのかもしれません。

早期発見にこだわらないとすれば、もともと乳がんは検診を受けなくても自己チェックで発見できます。だとすれば隔年施行されるだけの乳がん検診の精度をあげることよりも、乳がん検診の受診率をあげることの方が乳がん死の抑制効果はよほど大きい可能性が高いといえます。さらにそれによって自己検診をさせる動機付けを行い、日常の乳がんに対する意識を高めることで乳がん死を抑制することに貢献する効果も無視できないのではないでしょうか。

われわれ検診クリニックは、来られた患者さんの乳がんを早期発見することはもちろん必須です。

でもおなじくらいの努力が、受診される方の動機づけと、その方の日常の意識改革、自己検診の教育に向けられていなければならないのではないか、そう思います。

日本三景の一つですが、こういう細かな島が点在している風景は瀬戸内の風景を見慣れている私には普通のことです。松島を松島たらしめているものは、やはり自生している？、もしかしたら植えたのかもしれませんが、島を植えつくすように茂っている立派な松の森なのだな、とわかりました。

日本画を好む人たちにはたまらない風景なのだろうと思います。
雨ですが、日本画どころか水墨画ならそれもまたよしなのでしょうか。

思い出されるのは東北の大震災です。津波はここまで来ていたはずですが、松が損傷を受けたようには見えませんでした。複雑に入り組んだ島や、それこそ生い茂る木々が防波堤の役割を果たしたらしく、大きな被害にはならなかった、と聞きました。古刹はもともとそうした土地を選び、立てられているからこそ古刹なのであって、そういう何百年も経たような古い建物がたくさん残っているような土地はもともと災害にも強いのだろうな、と思いました。

さてそろそろ乳がんの話

基本的に我が国の医療は皆保険制度によって成り立っています。しかし検診は原則自費です。最近では企業や自治体が補助をしてくださって、無料で受けられる検診もありますが、その意味からは皆さんは決して安くない金額を払って検診を受けられているわけです。
その意味からは来院される方の“ニーズ”に私は答えなければなりません。とはいえ来院される方のニーズは人それぞれであり、また誤解されている方もおられます。ただ我々は乳腺クリニックです、比較的ニーズは絞られます。

乳腺クリニックを検診目的で受診される方の究極のニーズは自らの乳がん死を無くすこと、です。

検診は何回受けても、どれくらいの頻度で受けられたとしても、乳がんにならないようにはできません。執筆時2024年に開催されている日本乳癌学会総会では現在年間約9万人の日本人女性が新たに乳がんと診断され、うち約1万4,000人が乳がんで亡くなっていると提示されました。約15％が亡くなっている計算になります。

私の施設の医療圏は100万人なので、私以外の先生も含めて、日本の人口の1億人のうちの100万人、100分の1を担当しています。日本で年間９万人が乳がんになられるのなら私の地域では900人が乳がんに罹患されている計算になります。そしてその15%である140人の乳がんで亡くなってしまう運命を変えることが役割になります。

しかし私は乳がんを治療する立場にない。治療はできません。検診を生業にしています。

誤解を恐れずに言いますが、その患者さんの乳がん死を無くす、という大きな目標においては、基幹病院などの治療施設よりもわれわれの方が役割は大きいと思っています。
乳がんの診断がつき、治療施設を受診した時には実はその乳がんが死に至らず、治癒するかどうかもう確率的に決まっています。治療施設はガイドラインに決められた内容を決められた手順通りに行っています。したがって治療施設が最大限の努力をしているのは、標準治療に劣ることのないようにはすることであり、それが当然ではありますが、それによって治癒する確率は決まっています。保険診療の範囲は限定しているのでなおさらです。

もしかすると現在行われている臨床試験の中には将来標準治療になるような、現状を変えてしまうような治療法や薬剤があるかもしれません。しかしそれは誰にもわかりません。もしかすると標準治療よりも劣るかもしれない。保険適応でもありません。

その方を乳がんで亡くなる運命から救う、それには治癒可能な早期で発見するしかないのです。幸い現状でも浸潤性乳がんのステージIの５年生存率は99％に達しています。我々の地域の年間900人乳がん患者さんの全員が早期で発見される、それが達成できれば事実上ほぼ乳がん死は亡くなります。そしてそれができるのは、私のような最前線の検診施設なのです。

私たちは乳がんで亡くなる方を0にすることを目指して、一人でも多く早期発見し、治癒する段階で見つける努力を継続することが使命になります。具体的には目指すものは二つ、乳がん検診の受診率を100％とする。乳がん検診の早期発見の精度を100％とする。この二つでしょう。そしておそらく前者の乳がん検診の受診率をあげる、これがもっとも効果が大きい。

しかしそれが一番難しいことでもあります。

ホルモン剤以外で乳腺濃度に影響を与える可能性がある薬剤はありますか?

たとえば糖尿病などでインスリン投与を受けておられる場合、血液中のインスリン濃度が高く保たれていると、ヒトがん細胞株および正常乳房組織の細胞増殖を刺激することがわかっています。（筆者注：これは不思議でもなんでもありません。ミルクは母親が十分に栄養を取ることで分泌されます。母親が飢餓状態であればミルクは止まります。これは授乳経験のある方は皆さんご存じです。常に母親の栄養状態が優先なのです。母親がしっかり栄養を取った、自分が必要とする以上に取った、高血糖になる、インシュリンが分泌される、血液中のインシュリン濃度が上昇する、ミルクが出る。こういう経路が存在するのです。したがってインシュリンは乳腺を本来刺激します。）

685,644 人の女性からなるデンマークの食事、がん、健康コホートでは、インスリンレベルの上昇が乳腺の濃度の増加と関連していました。観察研究および分析では、インスリン、アンドロゲン、およびエストロゲンの循環レベルが低下すれば乳房組織の増殖を抑制することとなる。そしてメトホルミンが閉経後女性の乳がんのリスクを低下させることが示されました。（メトホルミンはインシュリンとは別の経路を使って血糖値を落とす糖尿病の治療薬です。）

2 型糖尿病（インシュリン投与を受けておられない糖尿病）の閉経後女性を対象とした 2 つの小規模観察研究では、メトホルミンの使用と乳腺濃度の間に逆の相関関係が確認されたが、この関係は統計的に有意ではありませんでした。

サプリメントと乳腺濃度の関連性については、限られた観察データしか入手できません。ビタミンB12、C、E、Dとの関連性を検証した研究では、一定の結果は得られず、矛盾する結果が出ています。ビタミンDは、インスリン様成長因子とエストロゲンの増殖経路を阻害し、その受容体を減少させて乳腺濃度を減少させる可能性がありますが、こうした研究は現状決定的な結果を得られていません。

最後に

皆さんは乳腺の濃度が高いことが乳がんの独立した危険因子であることを認識する必要があります。しかし乳房組織の密度が高いだけで乳がんが必ず発生するわけではありません。大部分の女性には乳がんは発症しないので過度に心配する必要はありません。

乳腺の高濃度はマンモグラフィーの感度を低下させるため、十分な情報を得た上で（ブレストアウェアネス）、意思決定のために補足的な乳腺の検査、超音波検査やMRIなど乳がん検診のリスクと利点についてカウンセリングを受ける必要があるでしょう。

喫煙を避け、正常な BMI（肥満指数） を維持するよう頑張りましょう。

飲酒による乳腺濃度の増加、そして乳がんのリスクの増加についてもカウンセリングを受け、アルコール摂取を制限するようにアドバイスをうける必要があります。

運動と食事は 乳腺の濃度に直接影響を及ぼさないように見えますが、週に最低 150 分の有酸素運動を組み込んだ運動プログラムを開始し、心血管疾患と乳がんのリスクを軽減する地中海式ダイエットを採用するようにカウンセリングを受ける必要があります。

ホルモン補充療法は乳腺濃度を増加させ、それがマンモグラフィーの感度をさらに低下させる可能性があることを認識しておきましょう。しかしホルモン補充療法を終了、あるいは中止すると乳腺濃度はもとに戻りますので安心してください。

今までの結果を表にまとめました。
上向きの矢印は効果が増加することを示し、下向きの矢印は効果が減少することを示し、二重の水平矢印は効果がないことを示します。

カフェイン摂取は乳腺の濃度に影響しますか?

一部の疫学研究ではカフェイン摂取により乳がんのリスクが減少すると示唆されていますが、カフェイン摂取と乳腺濃度に対するその役割に関する研究は限られており、一貫性がありません。

看護師健康研究および看護師健康研究のコホートのデータによると、閉経前女性ではカフェイン摂取と乳腺濃度に関連はなかったが、カフェイン抜きコーヒーを1日2杯以上摂取すると乳腺濃度が増加することが示されました（ｐ＝0.03）。
閉経後女性では、カフェイン抜きコーヒーの摂取量とコーヒーの総摂取量の両方が乳房密度の割合と逆相関していることが認められました（p=0.04）。
これらのデータは、マンモグラフィーの日付より前に質問票に記入した4130人のがんのない女性から推定されました。カフェインはエストロゲン代謝を変化させ、血中エストロゲン濃度を低下させる可能性があり、カフェインには乳腺濃度を低下させる可能性のある抗酸化作用があるとされています。しかしカフェイン摂取が乳腺濃度に及ぼす影響を明確に定義するには、さらなる研究が必要です。

有酸素運動は乳腺の濃度に影響しますか?

さまざまな研究で、身体活動と乳腺濃度の潜在的な関連性を評価しようと試みられてきました。

5,703人のデンマーク人女性を対象とした前向きコホートでは、身体活動と乳腺濃度の関連性は認められませんでした。
アルバータ州の身体活動と乳がん予防（ALPHA）試験では、有酸素運動がベースラインの乳腺濃度に影響を与えるかどうかを評価するために、320人の閉経後女性を運動群（週5日、45分）として介入する、そして介入しない対照群に1年間ランダムに割り当てました。この研究では、運動をすることで乳がんそのものの発生リスクは下がっていることがわかりましたが、乳腺濃度そのものにはグループ間で有意な変化は見られなかったことがわかりました。
DAMA試験では、身体活動介入群にランダムに割り当てられた女性で、対照群と比較して乳腺濃度が中程度に減少したことが示されました。

2012 年に発表された大規模なシステマティックレビューでは、このテーマを扱った 20 件の研究を分析および比較することで、身体活動と 乳腺濃度の関係を評価しました。結論としては、身体活動と乳腺濃度の関連性を示す説得力のある証拠はないというものでした。

乳腺濃度に対する有酸素運動の効果の欠如は、身体活動が乳房の脂肪部分にのみ影響し、線維腺領域には影響しないという事実によって説明できます。現在のデータに基づくと、こうした有酸素運動などの適度の身体活動は乳がんのリスクを低下させますが、そのメカニズムは乳腺濃度を下げることでは説明できない、別の理由を介している可能性があります。

喫煙は乳腺の濃度に影響しますか?

喫煙は、エストロゲン（女性ホルモン）の受容体部位において、エストロゲンを代謝し、活性が最小限となるように促進するため、抗エストロゲン効果があります。
さらに、喫煙は、（1）チトクロムP450酵素の誘導によるエストロゲンの肝臓代謝の増加と性ホルモン結合グロブリンレベルの上昇、および（2）アロマターゼ酵素活性の阻害によるバイオアベイラビリティの低下を通じて、エストロゲンレベルの低下をもたらします。（難しいですね。要は女性ホルモンを下げる働きをする、ということです。喫煙はやはり女性らしさの大敵ですね。）

いくつかの研究では、喫煙と乳腺の濃度の間には逆相関関係、つまり喫煙すればするほど乳腺の濃度が下がる、可能性があることが示されています。

各グループ203人の女性を対象とした症例対照研究では、喫煙者は非喫煙者と比較して、高リスクのマンモグラフィ実質パターンを示す可能性が低くでました（OR、0.37, 95％CI, 0.14-0.94）。
横断的コホート研究では、喫煙者である閉経前および閉経周辺期の女性は、非喫煙者と比較して乳腺濃度が7.2％低く、それは統計的に有意でした。閉経後女性の横断的研究の結果では、調整後平均乳房密度の割合は、喫煙者および元喫煙者（ P = .003）の方が非喫煙者（ P = .006）よりも有意に低いことが示されました。
42 5356 人の女性からなるデンマークの食事、がん、健康コホートでは、喫煙と乳腺濃度の関連性が最も強かったのは、16 歳未満で喫煙を開始し、1 日に少なくとも 15 本喫煙し、喫煙歴が少なくとも連続5 年以上あり、喫煙期間が少なくとも 30 年、最初の出産前に少なくとも 11 年間喫煙していた女性でした。43 23,456人の女性を対象とした大規模な人口ベースのコホート研究では、喫煙は乳房密度の割合と逆相関し、主に脂肪組織である密度の低い領域が広がる正相関していることがわかりました。これらの結果は、喫煙が乳房の脂肪組織を増加させ、乳腺の濃度を減少させるメカニズムを裏付けています。

喫煙は乳がんそのもののリスク増加と関連しているが、喫煙は乳腺脳濃度は下げるように働くように見えることから、喫煙関連の発がん物質は乳腺濃度の増加を伴わない経路を通じて乳がんのリスクを増大させる可能性があります。

BMI （肥満指数）は乳腺濃度に影響しますか?

出生体重が乳腺の濃度に及ぼす影響は明らかではありません。

閉経前女性では、乳腺の濃度と若年期のBMI上昇との間には曖昧な関連がありますが、閉経後女性でははっきりとBMIが上昇すれば、つまり肥満すれば乳腺の濃度は下がります。

BMIは、乳腺密度領域および乳腺密度率とは負の関連があり、乳腺の濃度は下がります。そして逆に非乳腺密度領域、つまり脂肪で満たされた部分は当然ですが正の関連があることがわかっています。

根治的乳腺切除手術（乳房全摘術）を受けた573人の女性を対象に、マンモグラフィーと磁気共鳴画像法を用いて乳房組織の特徴を評価した観察研究があります。その結果は、BMIが25以上の女性は乳腺濃度が低く（P < .0001）、乳腺実質である線維腺組織も少なかった（P < .0001）ものの、乳腺実質の背景に存在している乳腺以外の実質の増強（BPE）は高いとする結果が出ました（P = .005）。
BPEは乳腺実質の線維腺組織の血管分布に応じて変化し、女性ホルモンに敏感であるとされます。BPE の上昇は、太りすぎまたは肥満の女性の乳がんのリスクを高める潜在的なメカニズムを示している可能性があります。

肥満手術を受けた女性を対象とした複数のコホート研究では、乳腺密度が脂肪性乳腺の女性は体重減少とともに乳腺の濃度が増加する傾向が見られ、これは乳腺実質の線維腺組織の減少が比較的緩やかであるのに対し、乳房脂肪組織が全体的に減少したためである可能性があります。
乳腺密度が散在性や不均一高濃度の女性は、著しい体重減少があっても密度の有意な変化は見られませんでした。

BMIが上昇すれば乳腺濃度は相対的に下がります。しかしBMIの上昇はそれ単独で乳がんが発生する危険因子です。そのため乳腺濃度と肥満は、乳がんのリスクを上昇させる別の経路を持っている可能性があります。

雲行きが怪しくなってきました。結局どうしたら乳腺の濃度は下がるの？いまのところいい方法を教えてくれていないように思うんだけれど・・・・・・・・・・・・・その３へ続きます。

これまでもこのブログでは乳腺の濃度について何度も触れてきました。
高濃度乳腺とは ーAre You Dense？ー
”ブレスト・アウェアネス”という考え方
高濃度乳腺の乳がんリスクについて
”高濃度乳腺は乳がんリスクが高い”ことを知っていますか？

もしまだ読んでおられない方があればまずここから読まれることをお勧めします。

何度も触れてきたように、乳腺濃度は高ければ高いだけ、乳がんが発生するリスクが高まり、それでいてマンモグラフィ検診での発見が難しくなるため不利になります。

ただこの乳腺濃度は生涯一定ではなく、様々な要素で変化するのです。先に述べた授乳経験もその一つです。ただこれはだからと言ってそうするわけにはいきません。なにか現実的に実行可能な方法で乳腺濃度を”修正”できないか？　それができるとする論文を見つけたので紹介させていただきます。
Lester SP, Kaur AS, Vegunta S. Association Between Lifestyle Changes, Mammographic Breast Density, and Breast Cancer. Oncologist. 2022; 27: 548-54.

Lester先生による論文を紐解きながら、これについて述べていきます。

乳腺濃度の変化と乳がんへの影響

女性の生涯を通じて乳房組織には大きな変化が起こります。思春期には乳腺が拡大・発達し、月経がはじまるとその周期に応じて増殖・退縮を繰り返します。授乳期には腺組織（ミルクを作る組織）と乳管（それを乳頭まで運ぶ管）が大きく変化します。閉経後は脂肪沈着や退縮が起こり、当然乳腺の濃度も変化します。
したがってその行動パターンによって乳腺濃度は生涯をかけて修正できる可能性があります。

乳腺の濃度が乳がんの独立した危険因子であるということは、大規模コホート研究、症例対照研究、および人口ベースの研究で証明されています。

乳腺濃度が高濃度乳腺である女性は、乳腺濃度が脂肪性乳腺の女性よりも、乳がんが発症する可能性が4 ～ 6 倍高くなります。乳がんの治療で使用される、女性ホルモンを抑制する薬剤、アロマターゼ阻害薬療法や選択的エストロゲン受容体遮断薬などを使用して、乳腺濃度を下げる治療をすれば乳がんそのもののリスクもさげることが知られていますが、これら薬剤を生涯にわたって継続的に使用することは現実的ではありません。

MBD を変更すると何かメリットがありますか?

マンモグラフィ上で本来の正常な乳腺の組織と等密度である小さな乳房病変が、高濃度乳房組織によって隠されてしまう状況はしばしば発生しており、これが高濃度乳腺では乳がんの小腫瘤が発見できない大きな理由になります。つまりコントラストがなくなってしまうのです。（”雪原の雪ウサギ”、”闇夜の烏現象”です）

これにより、高濃度乳房の患者さんのマンモグラフィによる検診は大変難しくなります。小さな乳腺腫瘍が見落とされ、リンパ節転移を伴うようなより大きな腫瘍になるまで発見されなかったり、結果として生存率の低下につながる可能性があります。

マンモグラフィの全体的な感度（がんを見つける力、がんの症例が１００例あればそのうち何例見つけられるか）は70 %～90%とされます。

脂肪性乳腺の乳房濃度の女性では感度は 80%～98% ですが、高濃度乳腺の乳房濃度の女性では感度が 30%～48% まで低下することがあります。しかし乳腺濃度を落とせばこうしたマスキング効果が減少し、マンモグラムの感度が向上し、早期診断が容易になります。

アルコール摂取は乳腺濃度に影響しますか?

70,000人以上の参加者を対象とした複数の研究の体系的レビューによって、乳腺濃度の増加がアルコール摂取と関連していることが判明しました。これはなぜなのでしょうか。現在予想されているメカニズムは、アルコール摂取によりエストロゲン（女性ホルモン）産生とアロマターゼ酵素活性の増加が起こることが原因とされています。これによりアンドロゲンからエストロゲンへの末梢変換が促進され、エストロゲンレベルの上昇が引き起こされます。アルコールはインスリン成長因子とインスリン様成長因子も増加させます。これらは乳腺上皮細胞の増殖を引き起こし、エストロゲンと相乗的に作用して乳腺濃度の上昇につながります。

閉経前および閉経後の女性 424 名を対象とした研究では、1 日あたり 10 g を超えるアルコール摂取 (ワイン 250 mL あたり 25 g、ビール 300 mL あたり 12 g、蒸留酒 20 mL あたり 6.2 g) が乳腺濃度の上昇と関連していました。

閉経前および閉経後の女性 1508 名を対象としたミネソタ乳がん家族コホート研究では、1 日のアルコール摂取量が 3.9 g 以下の女性では、飲酒しない女性と比較して 乳腺濃度が上昇していました(p=0.08)。

乳房密度が高い女性 497 人と乳房密度が低い女性 288 人を対象とした研究では、大量飲酒者 (1 週間に 140 g 以上) に分類された女性と非飲酒者に分類された女性を比較したところ、飲酒量が増えるにつれて乳房密度が有意に上昇していました(p=0.09) (オッズ比 [OR]、2.1、95% CI、1.2-3.9、P=0.01)。

同様に、約 2000 人のヨーロッパ人女性を対象とした研究では、飲酒量と乳房密度の増加の間に正の相関関係が示されました(p=0.01)。

25 5356 人の女性を対象とした大規模コホート研究であるデンマークの食事、がん、および健康研究では、週に 7 杯以上飲む 20-29 歳の女性では乳腺の濃度が高く、特に飲み物が蒸留酒の場合にその傾向が強い傾向が見られました (OR、1.31、95% CI、1.00-1.72)。

ただ飲酒量の多い女性では、たとえば肥満しやすい、あるいは塩分摂取量が多いなど、他にも関連する要素が存在するので、アルコールそのものが乳腺濃度を上昇させているのか、については今後の研究を俟たないと結論は出ないと思います。

アルコールは乳がん、特にエストロゲン受容体陽性がんの既知の危険因子であり、アルコールは閉経前および閉経後の女性のMBDを増加させます。25、26 MBDの増加は発がん性のメカニズムである可能性があります。

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・長くなりそうなので、第2回に続きます。

ではこの話を始めましょう！

誰もが乳がんを早期に発見し、この病気で死なないためのより良い方法の出現を望んでいます。乳がん検診は、最も治癒が可能な時期、つまり早期にがんを発見できます。このガイドは、あなたとあなたの医療専門家が、検診を開始する年齢や検診の頻度など、乳がん検診の利点とリスクを理解するのに役立つことを目的としています。

このガイドは、BRCA遺伝子変異、胸部放射線治療歴、または乳がんの個人歴を持つ女性を対象としたものではありません。このような女性は、健康を維持する最善の方法について医療専門家に相談する必要があります。

乳がんとその影響

乳がんは、米国女性のがんによる死亡原因の中で 2 番目に多いものです。毎年、約24万人が乳がんと診断され、約4万3千人の女性が乳がんにより死亡しています。

注目すべきことに、黒人女性は乳がんにかかる確率がほぼ同じであるにもかかわらず、白人女性よりも乳がんにより死亡する可能性が40％高い。黒人女性は若い年齢で悪性度の高いがんにかかることが多くなります。（筆者注：これは黒人という遺伝子的に異なる人種の問題が原因のように見えますが、実は白人の間でも、社会的弱者、つまり貧しい人であれば同じデータが出てきます。なぜ貧しいと同じように検診を受けていても死亡率が上がるのか、それも１.５倍近くまで。それは後で考察してみたいと考えています。）

貴方が検診を受けた際に医療従事者に聞いておくべきこと

・どの検診方法が私に向いていますか？　

・もしマンモグラフィで異常があった時にはなにが私に起こりますか？（その後どうすればいいでしょうか？）

・乳がん検診は何歳まで受けた方がいいですか？

・乳がんによる死亡を防ぐために、検診以外に何か気を付けることがありますか？

・私の家族歴や、他のリスク要因は、乳がん検診を受ける際にどのように影響しますか？

マンモグラフィによる乳がん検診を、隔年で受けることで、乳がんによる死亡リスクを軽減できるということは確実で、それは大変良いニュースでしょう

このガイダンスは、女性、および出生時に女性と割り当てられた人々を対象としています。（遺伝子的にXX染色体をもつ方と言ってもいいかもしれません）

そして、乳がんの兆候や症状がない、40歳から74歳までの方、乳がんを発症するリスクが平均とされる方が対象のガイドラインになります。

一部の女性にとって、さらに考慮すべきことはありますか？

40歳から74歳までのすべての女性が隔年でマンモグラフィーを受けるべきであるという証拠は明らかです。ただ十分に研究結果が出ているといえる分野が限られており、臨床における判断や、患者さんの病歴、価値観や好みも、意思決定においては無視できません。

高密度の乳房を持つ女性

高濃度の乳房があるということは、マンモグラフィーがうまく機能しない可能性があることを意味しますが、それでも検査を受けることが重要です。また、乳房の密度が高い女性は乳がんになる可能性が高く、乳房の密度が高いほど乳がんに罹患するリスクは高くなります。しかし、今回の検討からは、これらの問題の超音波、磁気共鳴画像法 (MRI) スキャン、または完全に別のものを追加することで解決するものであるかどうかは示されていません。

では何ができるでしょうか？それは医療専門家に相談するべきです。高濃度乳房を持つ女性が自分にとって何が最適かを判断できるように、追加のスクリーニング方法のメリットとデメリットについて情報を共有できます。

75歳以上の女性

研究には75歳以上の女性が含まれることはほとんどないため、スクリーニングを継続すべきか中止すべきかについての証拠は明確ではありません。

何ができるでしょうか？医療専門家や 75 歳以上の女性は、スクリーニングをいつ中止するかを決定する際に、全体的な健康状態や過去のスクリーニング歴などの要素を考慮することがあります。どちらにせよ相談してみましょう。（そこに”好み”という要素が入ると思います。自分はまだまだ死ねない、元気で90まで頑張ると言われている方に、検診をやめろ、とは言わないし、言えないのです。）

筆者から　

この勧告を読むと、マンモグラフィ検診は　たとえば遺伝的にリスクがある、高濃度乳腺である、こうした方を除けば　”隔年”で受けるべきであって、毎年受けることは推奨していない、ことになります。

ただこれはマンモグラフィ単独で検診するのであれば、毎年受けても、隔年で受けても、死亡率の減少につながらなかったことに起因します。つまり真の早期発見につながらなかったということです。実は3年に1回でも差が出ない、とする研究もあるのです。
Parvinen  I, Chiu  S, Pylkkänen  L,  et al.  Effects of annual vs triennial mammography interval on breast cancer incidence and mortality in ages 40-49 in Finland.   Br J Cancer. 2011;105(9):1388-1391. doi:10.1038/bjc.2011.372

マンモグラフィ単独での検診の場合、一定の確率で偽陽性、つまりがんはないのに、がんがある可能性がある、と誤って診断してしまうことは起こりえます。これは１年おきでも２年おきでもマンもグラフィ検査を受けるたびに起こります。
患者さんはそのたびに不要な検査をさらにうけることになり、何より心配になり不安になります。そして結果として異常がなければ検診そのものを信用しなくなり、検診を以降は受けなくなる恐れもあります。
これが検診による”害”です。
そしてその害は２年に１回よりも１年に１回の方が確実に起こりやすくなります。
２年に１回でも１年に１回でも、早期発見率にほぼ差が出ない。しかし害だけは増える。だから隔年で検診は受ける方がいい、USPSTFはそう推奨しました。

しかしこれは大変奇妙なことです。害が及ぶ確率が増える、これはいいでしょう。ただ一定の頻度で乳がんが発生し、ある程度一定の速度で大きくなり、進行していくのであれば、3年に1度よりも2年に1度、2年に1度よりも1年に1度の方が早期発見されるかたはそれだけ多くならないといけない。なぜそうならないのか？

これを説明する一つの仮説があります。

一般にがんは大きくなるほど、時間が経過しており、転移をきたしている可能性が高くなります。
がんが助けられないのは、転移するから、です。がんが乳腺にとどまっていれば手術や放射線で見つかったがんを切除してしまえば治癒します。助けられないのは、見つかった時にすでに全身に見えない微小ながんが転移している場合です。つまり転移する前に見つけることこそ重要で治癒につなげることができる、それが早期発見です。現状の検査では微小転移があるかどうかはわかりませんから、できるだけ小さく見つけて、転移を起こしている確率を下げることを目指すわけです。

そこでその仮説とは

「乳がんは、大きさに関係なく、見つかった時には、つまり見つかる大きさにまでなっていれば、転移するがんはすでに転移しており、逆に転移しないがんは大きくなったからと言って転移しない」というものです。一時期　近藤誠先生がこの立場をとって話題になっていました。
見つかった段階で大きさは関係なく、その乳がんのタイプによってするものはすでに転移しており、しないものは大きくても転移していない。そうであれば結局真の早期発見は検診を１年おきでも２年おきでも関係なくなります。つまりうまく説明できるのです。

一部では正しいかもしれません。ただそれだと乳がん検診を受けることで死亡抑制効果があること自体が説明できなくなってしまいます。
先にも触れましたが、USPSTFでも「乳がん検診を受けることによって、乳がんをより治療が容易な段階で発見することが可能となり、クオリティオブライフ（生活の質）を落とすことなく、乳がんで死亡することから救うことができるようになります。」と宣言しているのですから。
検診で乳がん死を抑制できることは確実です。でもその間隔はあまり影響しない、それはなぜなのでしょう。まだなぞは残ります。

これは私の考えですが、

「乳がんは、大きさに関係なく、見つかった時には、つまり見つかる大きさにまでなっていれば、転移するがんはすでに転移しており、逆に転移しないがんは大きくなったからと言って転移しない」

のではなく、

「乳がんは、大きさに関係なく、マンモグラフィで発見された時に、その方の乳腺の濃度が高ければ進行がんであることが多く、濃度が低い方では見つかった際に早期であることが多い」からではないか、と思っています。

つまり見つかった段階で早期かどうかはその方の乳がんのタイプで決まっているのではなく、その方の乳腺濃度によるから、なのではないか、と思うのです。

これに関してはこのブログでも何度も触れてきました。特に１はぜひ見ておいてください。
１　高濃度乳腺とは　ーAre You Dense？ー
２　高濃度乳腺の乳がんリスクについて
３　”高濃度乳腺は乳がんリスクが高い”ことを知っていますか？

”見つかった段階で早期かどうかはその方の乳がんのタイプで決まっているのではなく、その方の乳腺濃度によるから”とはいっても、もちろんそれは必ず言い切れるものではありません。濃度は１か１００かではなく、その方によって程度に差があるからです。ですので一部の方にはそう言えるし、一部ではそういえない。だからある程度まではマンモグラフィ検診を施行しておけばきちんと差が出ます。ただそれでは１００には決してならない。それは乳腺濃度の高い方ではマンモグラフィ検診を定期的に受診していても、発見された際に早期とは限らない、からです。つまり”見つかった段階で早期かどうかはその方の乳がんのタイプで決まっているのではなく、その方の乳腺濃度によるから”です。

この勧告でも　高濃度乳腺を持つ方　は別に議論されていることに注意してください。

つまり２年おきのマンモグラフィ検診がベストと言えるのは、乳腺濃度が低く、家族歴に乳がんの方がおられない、リスクの低い方に限定した話なのです。濃度の高い、リスクの高い方はどのように検診を受けていけばいいか、はまだ”研究が不十分”なのです。米国ではMRIの役割に注目が集まっていますが、これをどの間隔でどのように運用するかはまだわかっていません。また一度でもMRI検査を受けられた方はご存じですが、定期健診で受けるには受診者、医療側双方の負担が重い検査です。

この勧告がでたことで、”マンモグラフィ検診は隔年がいい”　”毎年はよくないらしいよ”　と言われる方も友人におられるかもしれません。ただ我が国ではすでに隔年で地域ぐるみ検診が行われてはいますが、お住まいの地域によっては６０歳までで７４歳まで網羅していない自治体も多く存在します。このようにガイドラインの一部は採用するけれど、一部は無視するのではあれば、それはガイドラインに準拠するとは言えません。ガイドラインやルールは、そのすべてを守ってこそ役に立つものなのです。都合のいいところだけを抜き出して他人に強要することが間違いなのは感覚的にもわかります。

”隔年がいい”のその一部だけを抜き出して全員に強調することは間違いなのです。

それを付け加えておきます。